增敏硼替佐米
通过非去甲基酶机制与CBP和MYC形成复合物，激活PERK-Nrf2轴，驱动多发性骨髓瘤对硼替佐米的耐药。
Lu, Peifen · 黄菁菁 · 许佩佩 · 陈迪俊 · Li, Feng · 陈兵 · 赵权
Cell Death and Disease 2026
KDM5C通过PHD2结构域与CBP和MYC形成复合物，不依赖其去甲基酶活性，直接激活PERK转录并促进Nrf2磷酸化，增强未折叠蛋白反应，从而赋予骨髓瘤细胞对硼替佐米的耐药性。
KDM5C在硼替佐米耐药及复发患者中显著上调，其表达水平与患者总生存期呈负相关，可作为判断预后和耐药风险的分子指标。
在体外和体内实验中，敲低或抑制KDM5C均能增强骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感性，为克服耐药提供了直接策略。
KDM5C的促耐药功能不依赖其去甲基酶活性，而是由其PHD2结构域介导的蛋白相互作用驱动，这为开发选择性阻断蛋白互作的抑制剂提供了新思路。