DNA-PKcs磷酸化YAP1突变体

抑制铁死亡护心

通过阻断DNA-PKcs与YAP1的相互作用防止高血糖诱导的铁死亡，为糖尿病心肌病提供治疗新靶点。

王俊岩 · Chang, Xing · Li, Chun · Gao, Jing · Zhijiang, Guo · Zhuang, Haowen · Wang, Lingjun · Huang, Yusheng · 王伟 · 李超 · He, Qingyong

Advanced Science 2025

技术优势

从源头阻断铁死亡

通过不可磷酸化的T226A YAP1突变体阻止YAP1核滞留，从而减少铁死亡相关基因的转录激活，而非仅抑制终末执行步骤。

同时改善心脏功能

心肌细胞特异性缺失DNA-PKcs显著改善心功能，且表达T226A突变体的敲入小鼠心脏功能同样得到提升。

减轻纤维化

T226A突变体敲入小鼠心肌纤维化显著减少，表明该策略可缓解高血糖诱导的组织重塑。

应用场景

• 糖尿病心肌病治疗：提供阻断DNA-PKcs–YAP1轴的新靶点，阻止高血糖诱导的铁死亡和心肌损伤。
• 铁死亡抑制剂：通过抑制YAP1核滞留减少铁死亡相关基因转录，从上游阻断铁死亡信号。
• 心脏保护剂：在糖尿病心肌病模型中改善心功能并减轻纤维化，产生直接心脏保护效果。