ES428衍生物

双位点作用抗AML

那卡品衍生物ES428同时结合DHODH与线粒体膜脂，在生理膜环境中增强靶点作用并选择性定位线粒体，通过代谢-表观遗传-转录级联反应诱导AML分化。

ShuTing, Shen · De-Feng, Li · Zhang, Youping · Li, Shiwei · Li, Lei · Wenhao, Shen · Ma, Yujie · 张文皓 · Rong, Tao · Wei, Wang · 姜标 · Bai, Fang · Chuanxu, Liu · 张永强 · Qianqian, Yin

Acta Pharmaceutica Sinica B 2026

技术优势

双位点结合增强药效

ES428同时结合DHODH和线粒体膜脂，在生理相关线粒体膜环境中增强靶点结合、药效和选择性，可能通过稳定ES428-DHODH相互作用并促进ES428选择性线粒体定位实现。

诱导分化而非杀伤

ES428通过降低嘧啶合成、减少O-GlcNAc修饰、抑制EP300/CREBBP催化活性并重编程转录，触发级联反应诱导AML细胞分化，而非单纯细胞毒作用。

体内外抗AML活性广谱

在多种AML细胞系、原代患者样本以及细胞系和患者来源的异种移植模型中均显示强效抗AML活性。

应用场景

• 急性髓系白血病分化治疗：为大多数AML亚型提供新的分化诱导药物，突破APL和IDH突变限制。
• DHODH抑制剂：作为新型DHODH抑制剂，通过双位点结合机制增强靶点作用。
• 白血病新药：提供基于那卡品骨架的全新抗白血病先导化合物。
• 线粒体靶向药物：利用与线粒体膜脂的结合实现选择性线粒体定位。