非肽类β5i选择性抑制剂

高选择性，抗肺纤维化

以纳摩尔级效力选择性抑制免疫蛋白酶体β5i，在肺纤维化小鼠模型中抗纤维化效果媲美临床药物尼达尼布。

Li, Yunxuan · Nan, Guanglei · Hou, Xianxin · Yuchao, Yang · Yang, Yajun · Yang, Ying · 李珂 · 肖志艳

European Journal of Medicinal Chemistry 2023

参数信息

对β5i的半数抑制浓度

8.463 nM

对β5i的半数抑制浓度（先导化合物）

9.437 μM

技术优势

选择性高

对β5i的抑制活性远高于其他亚基，可减少脱靶效应。

活性提升千倍

从先导化合物VS-7到54，IC50从9.437 μM降至8.463 nM，活性提高约1100倍。

体内疗效明确

在博来霉素诱导的IPF小鼠模型中，30 mg/kg剂量下抗纤维化效果与尼达尼布相当。

应用场景

• 小分子抑制剂：作为非肽类小分子，可避免肽类抑制剂的代谢不稳定问题。
• 特发性肺纤维化治疗：选择性抑制免疫蛋白酶体β5i，在IPF小鼠模型中抗纤维化效果媲美尼达尼布。
• 抗纤维化药物：通过阻断NF-κB信号和抑制成纤维细胞活化，减少胶原合成，发挥抗纤维化作用。